小分子化合物—PROTAC系列

ROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向聯合體）是一種異雙功能的小分子化合物，分子的一端連接結合靶蛋白的配體，一端連接E3連接酶的配體，中間通過合適的Linker相連，從而形成“三體"聚合物——靶蛋白配體-Linker-E3 配體。PROTACs通過將目標靶蛋白和細胞內的 E3 泛素連接酶的距離拉近，利用“泛素-蛋白酶體"途徑特異性的降解靶蛋白。

Solarbio新增了數種新型、熱門的PROTAC小分子化合物，下面就讓我們一起了解一下吧~

PROTAC概述

PROTAC的概念是在2001年由Crews等人提出，能夠利用機體內天然存在的蛋白清理系統，降低蛋白水平而非抑制蛋白的功能，發揮治療疾病的目的。PROTAC介導的蛋白降解是UPS依賴的，PROTAC可以同時結合POI和E3 Ub連接酶復合物，通過UPS導致POI的泛素化和降解。其大致過程如下：PROTAC分子結合靶蛋白（POI）和E3連接酶，形成三元復合物。在形成E3-protac-poi三元復合物后，E3連接酶誘導泛素化和隨后的靶蛋白蛋白酶體降解(圖1)。

Fig. 1 E2, Ub-conjugating enzyme; E3, E3 ligase/substrate adaptor protein.

Nalawansha DA, Crews CM. Cell Chem Biol. 2020 Aug 20;27(8):998-1014.

PROTAC Linker

一般的，根據Linker構成的不同，可分為烷基鏈和PEG鏈，也有文獻使用剛性更強的炔基雙哌D環、含氮原子的螺環或橋環等作為Linker，以限制PROTAC分子的柔性和自由度。已有的文獻報道表明，Linker的長短也會影響PROTAC的降解活性，常用的Linker長度一般在4~15個碳原子（或雜原子）。根據作用靶點的不同，Linker的長短對降解活性的影響也不同。此外，Click chemistry由于反應條件較溫和、效率較高，常常被應用到PROTAC分子的Linker當中，用于連接兩端的分子。

PROTAC優勢

1. 可靶向“不可成藥"靶點

傳統的小分子和抗體的作用模式需要抑制劑或單抗具備較高的濃度才能夠占據靶點的活性位點，阻斷下游信號通路的轉導。而PROTAC不需作用于蛋白的活性位點以抑制其活性，只需與靶蛋白有一定的結合率就可以介導致靶蛋白被降解，所以有可能作用于一些傳統意義上的不可成藥的靶點。

2. 作用范圍更廣、活性更高

PROTAC分子有催化降解功能。與每一個小分子抑制劑只能作用一個蛋白分子不同，一個PROTAC分子可以降解很多個蛋白分子，所以很低的劑量就可以有很好的藥效。而且只要細胞內還存有少量的PROTAC分子，藥效就可以得以保持。

3. 克服藥物的耐藥性

因為PROTAC通過降解目標蛋白起作用，當小分子的耐藥性是因為細胞合成了更多的靶蛋白引起的情況下，PROTAC可以克服此類小分子藥物耐藥性的問題。

部分產品

1、(+)-Biotin-ONP（Cat:IB5790）

是一種PROTAC linker，屬于alkyl chain類，可用于合成PROTAC分子。

2、9-Decyn-1-ol（Cat:ID3810）

是一種PROTAC linker，屬于alkyl/ether類，可用于合成PROTAC分子。如9-Decyn-1-ol將GDC-0068和Lenalidomide偶聯可合成INY-03-041。

3、Diethylene glycol bis(p-toluenesulfonate)（Cat:ID4540）

是一種PROTAC linker，屬于PEG類，可用于合成PROTAC分子。

4、A1874（Cat:IA5970 ）

A1874是一種BRD4降解蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)。在原發性結腸癌細胞和已建立的HCT116細胞中，A1874有效地抑制細胞活力、增殖、細胞周期進展以及細胞遷移和侵襲。此外，A1874誘導結腸癌細胞中BRD4蛋白的降解和brd依賴基因(c-Myc、Bcl-2和cyclin D1)的下調。

5、5-Ethynyl-2'-deoxyuridine（Cat:IE2300）

EdU是一種基于烷基鏈的PROTAC linker，可用于PROTAC的合成。還是一種胸腺嘧啶核苷類似物，在細胞增殖時能夠插入正在復制的 DNA 分子中，隨后EdU與熒光疊氮化物在銅催化下產生的[3 + 2]環加成反應，可被用于開發為檢測DNA合成的方法。