一文讀懂 TGF-β：從信號傳遞到疾病影響，這條通路有多重要？

轉化生長因子β（TGF-β）是一個結構相關蛋白家族，由TGF-β、activins/inhibins（激活素/抑制素）和骨形態發生蛋白（BMP）組成等。TGF-β家族成員控制多種細胞功能，包括增殖、凋亡、分化、上皮-間充質轉化（EMT）和遷移。TGF-β信號通路有助于調節重要的細胞活動，如細胞生長、分化、凋亡、運動、侵襲、細胞外基質產生、血管生成和免疫反應。

TGF-β信號通路組成

TGF-β 信號通路并非單一分子，而是由信號分子、受體蛋白、下游信號分子共同構成的 “通信團隊"：

信號分子（配體）：

核心是 TGF-β 超家族，包含 TGF-β1/2/3、BMP（骨形態發生蛋白）、Activin 等，就像傳遞指令的 “信使"，能從細胞外發起信號；

受體蛋白：

分為 Ⅰ 型和 Ⅱ 型 Serine/Threonine 激酶受體（如 TβRⅠ、TβRⅡ），位于細胞膜上，是接收 “信使" 指令的 “接收器"，只有兩者結合才能啟動信號；

下游信號分子：

以 Smad 蛋白家族為主（如 R-Smad、Co-Smad、Ⅰ-Smad），相當于 “信號中轉站"，接收受體傳遞的信號后，進入細胞核調控基因表達。

TGF-β信號轉導機制

（一）經典路徑

Smad 依賴通路的 “完整鏈路"：TGF-β 信號轉導的核心通路，從信號啟動到基因調控形成閉環，每一步都精準可控。

配體激活與受體組裝：

細胞分泌的 TGF-β 前體需經過蛋白酶切割，釋放出具有活性的成熟二聚體。活性 TGF-β 先與細胞膜表面的 Ⅱ 型受體（TβRII）特異性結合，TβRⅡ 的激酶結構域被激活后，會招募并磷酸化 Ⅰ 型受體（TβRⅠ）的 GS 結構域，形成穩定的 “TGF-β-TβRⅡ-TβRⅠ" 異四聚體復合物。

Smad 蛋白的級聯激活：

磷酸化的 TβRⅠ 會選擇性結合并磷酸化受體調控型 Smad（R-Smad），其中 TGF-β/Activin 通路主要激活 Smad2 和 Smad3，而 BMP 通路則激活 Smad1、Smad5 和 Smad8。激活后的 R-Smad 會從受體上解離，與共同介導型 Smad（Co-Smad，即 Smad4）形成異源三聚體，該復合物具備核轉位能力。

核內基因調控：

Smad 復合物進入細胞核后，會通過其 MH1 結構域結合靶基因啟動子或增強子區域的 Smad 結合元件（SBE，如 5'-CAGAC-3'），同時借助 MH2 結構域與其他轉錄共激活因子（如 p300/CBP）或共抑制因子（如 SnoN、Ski）相互作用，最終調控細胞周期、凋亡、分化相關基因的表達，實現對細胞功能的精準控制。

（二）非 Smad 依賴通路

信號轉導的 “多元分支"：除了經典 Smad 通路，TGF-β 還能通過多種非 Smad 途徑傳遞信號，應對不同生理需求，主要包括以下內容。

MAPK 信號通路：

TGF-β 可激活 Ras/Raf/MEK/ERK、JNK 和 p38 MAPK 三條子通路。例如，TβRI 激活后可通過銜接蛋白 TAK1（TGF-β 激活激酶 1）觸發 JNK 和 p38 的磷酸化，進而調控 AP-1 等轉錄因子，參與細胞應激反應和凋亡過程；而 ERK 通路的激活則與細胞增殖和遷移密切相關，尤其在腫瘤微環境中發揮重要作用。

PI3K-AKT 信號通路：

TGF-β 通過激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K），促使其下游分子 AKT 磷酸化。活化的 AKT 不僅能抑制促凋亡蛋白 Bad 的活性，促進細胞存活，還能通過磷酸化 Smad3 的 linker 區域，調控 Smad 復合物的核轉位效率，實現與經典通路的交叉對話。

Rho GTP 酶信號通路：

TGF-β 可通過調控 RhoA、Rac1 等 Rho GTP 酶的活性，影響細胞骨架的重組。例如，RhoA 的激活能促進肌動蛋白絲的聚合，增強細胞的收縮能力，在胚胎發育中的細胞遷移（如原腸胚形成）和組織損傷修復中的成纖維細胞收縮過程中至關重要。

TGF-β信號通路的功能

TGF-β 信號通路作為細胞關鍵信號系統，核心功能聚焦四方面：

胚胎發育調控：

通過 Smad 與 Rho GTP 酶通路協同，指導三胚層分化（如 TGF-β 促中胚層成肌 / 骨分化，BMP 誘導神經外胚層），調控細胞增殖遷移以參與心、腎、肺等器官原基形成，異常可致先天性疾病（如先心病）。

組織穩態維持：

以雙向調控維持組織穩定：借 Smad3 通路抑上皮 / 免疫細胞過度增殖、誘導異常細胞凋亡，降低腫瘤風險；調控成纖維細胞合成 ECM 并抑制 MMP 降解，維持皮膚、血管等組織結構完整。

免疫應答調節：

維系免疫平衡：通過 Smad 通路抑 T/B 細胞活化增殖、減少炎癥因子（如 IL-2、IFN-γ），避免自身損傷；激活 Foxp3 促初始 T 細胞分化為 Treg，形成免疫抑制環路，預防自身免疫病（如類風濕關節炎）。

損傷修復介導：

損傷后快速激活：經 PI3K-AKT 促修復細胞遷移，ERK 通路刺激增殖以填補缺口；后期 Smad3 通路促膠原沉積加速愈合（過度則致瘢痕），輕度肝 / 腎損傷時助功能代償，過重則誘導纖維化。

在癌癥中的研究進展

TGF-β 信號通路在癌癥發生發展中呈 “雙向作用"，其研究聚焦機制解析與靶向治療，核心進展如下：

（一）經作用機制的階段性突破典路徑

早期抑癌向后期促癌的轉變：癌癥早期，通路通過 Smad3 激活 p21 等抑癌基因，抑制細胞增殖、誘導凋亡；隨腫瘤進展，癌細胞通過下調 TβR 表達、突變 Smad4 或激活 PI3K-AKT 等非 Smad 通路，使通路 “重編程"，轉而促進上皮 - 間質轉化（EMT）、腫瘤血管生成及免疫抑制，加速轉移。

腫瘤微環境調控新發現：通路可激活腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）分泌細胞外基質（ECM），構建利于腫瘤侵襲的微環境；同時抑制效應 T 細胞、自然殺傷細胞（NK 細胞）活性，介導腫瘤免疫逃逸，該機制為免疫聯合治療提供新靶點。

（二）靶向治療的研究進展

小分子抑制劑開發：

針對 TβRⅠ 激酶活性的抑制劑（如 Galunisertib）已進入臨床試驗，可阻斷通路異常激活，在晚期肝癌、胰腺癌中顯示出抑制腫瘤進展的潛力；部分抑制劑還能逆轉 EMT，增強化療藥物敏感性。

抗體藥物與聯合策略：

抗 TGF-β 配體抗體（如 Fresolimumab）可中和腫瘤微環境中高表達的 TGF-β，解除免疫抑制，目前正與 PD-1/PD-L1 抑制劑聯合用于黑色素瘤、非小細胞肺癌，初步結果顯示可提升免疫治療應答率。

耐藥機制與應對：

發現部分腫瘤通過激活 MAPK 通路代償性抵抗 TGF-β 抑制劑，聯合 MEK 抑制劑可逆轉耐藥；同時，針對 Smad4 突變腫瘤，開發 “繞開 Smad" 的非 Smad 通路抑制劑，為難治性癌癥提供新方向。